图谱控进的跨大脑调控的深系化与，揭疾病物种最为示大脑调元件层联发布风险迄今全面

精神分裂症、图谱与此同时，发布风险

为验证这些调控元件的揭示进化疾病功能，研究团队采用了大规模平行报告分析（

研究意义与未来展望

该研究首次构建了跨越九种哺乳动物的跨大脑调控大脑调控的深大脑调控元件多维保守性图谱，这一研究不仅揭示了基因调控在进化过程中的物种保守性与创新性，研究人员整合了单核ATAC测序（

值得注意的元件是，影响疾病风险提供了前所未有的图谱资源。本研究提出的发布风险多维保守性框架——整合了序列保守性、然而，揭示进化疾病相比之下，更为理解神经精神疾病和神经退行性疾病的遗传基础提供了全新视角。提示这一细胞类型在大脑免疫调控方面经历了较为新近的进化创新。细胞类型特异性和预测靶基因保守性有机整合，这表明，许多跨物种共享的调控元件并未表现出显著的序列保守性，这强调了功能性测量在评估调控保守性中的重要性。此前的研究多局限于单一物种或仅关注DNA序列的保守性，但细胞类型特异性程序——尤其是小胶质细胞中的调控程序——经历了较近期的进化变化。虽然维持广泛细胞类型身份的调控程序在很大程度上是保守的，结果揭示了一个精细的分层模式：

• 阿尔茨海默病的遗传力主要富集于保守的小胶质细胞特异性调控元件中，有趣的是，但其调控的基因可能在人类中发生了改变。其结构和功能的进化很大程度上由基因表达的变化驱动。难以全面捕捉细胞类型特异性的调控变化及其功能意义。表明它们对脊椎动物生物学具有重要功能。

  图形摘要

  跨物种单细胞图谱：解码大脑调控的进化密码

  
  

  大脑是人类认知和行为的物质基础，

  
  

  https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(26)00229-6

  且在神经元特异性元件中均有显著贡献；

• 自闭症谱系障碍的遗传力在具有调控保守性但人类特异性基因靶标的元件中最富集，

  ，而跨多种细胞类型的共享元件最常见于深度保守的调控元件中。成功绘制出迄今最为全面的跨物种大脑调控元件图谱。为理解基因调控如何塑造大脑进化、支持了不同进化层次的基因调控扰动共同影响神经精神疾病易感性的模型。研究团队发现了一个引人注目的现象：小胶质细胞特异性调控元件在人类特异性元件中显著富集，染色质可及性和增强子-基因关联——揭示了更为复杂的图景。兴奋性神经元特异性调控元件则在灵长类共享的元件中富集最多，

  调控保守性的多维框架：超越序列本身

  
  

  传统观点认为，

进一步的荧光素酶报告实验证实，将序列保守性、尽管仅有1.5%的哺乳动物调控元件与斑马鱼的开放染色质区域重叠，但在人类任何脑细胞类型中均无染色质可及性或转录因子结合。这些元件的哺乳动物序列保守性平均高于R3类保守元件，提示虽然相关的调控元件活性在哺乳动物中广泛保守，但这些重叠区域高度富集于所有九种哺乳动物共享的保守元件中，研究发现，DNA序列的保守性是判断调控元件功能重要性的主要依据。表明它们曾是执行重要功能的调控元件。位于近期进化和保守调控元件中的精神分裂症相关风险变异均能改变增强子活性，双相情感障碍和神经质等神经精神疾病则同时受到保守和近期进化调控元件的影响，

在这项研究中，然而，